Las enfermedades neurodegenerativas están relacionadas con proteínas que pueden adquirir formas anormales y acumularse en el cerebro. Un nuevo estudio publicado en Nature encontró que la proteína tau asociada con Alzheimer puede inducir a otras proteínas tau a adoptar una estructura prácticamente idéntica en ratones.

El tau humano transmitió su estructura molecular a las proteínas de los ratones

Investigadores del MRC Laboratory of Molecular Biology estudiaron el comportamiento de proteínas tau obtenidas de personas fallecidas con enfermedad de Alzheimer o degeneración corticobasal (CBD). Estas enfermedades pertenecen al grupo de las tauopatías, trastornos caracterizados por la acumulación anormal de tau en el sistema nervioso.

Para comprobar si las proteínas tau podían transmitir su configuración anormal, los científicos extrajeron tau mal plegada de tejido cerebral humano y la inyectaron en cerebros de ratones normales. Los animales utilizados producían su propia tau de ratón y no habían sido modificados genéticamente para desarrollar una enfermedad neurodegenerativa.

Una semana después de la inyección, la tau humana ya no podía detectarse en los cerebros de los animales. Sin embargo, durante las semanas y meses posteriores comenzó a aparecer tau del propio ratón en formas anormales.

El resultado fue diferente dependiendo del origen de la tau utilizada. En los ratones que recibieron tau procedente de personas con Alzheimer, la tau mal plegada se acumuló principalmente en las neuronas. En los animales que recibieron tau asociada con CBD, las acumulaciones aparecieron tanto en neuronas como en células gliales.

Los investigadores utilizaron posteriormente microscopía crioelectrónica para estudiar las proteínas a escala atómica. Descubrieron que la tau del ratón había adoptado una estructura prácticamente equivalente a la observada en el cerebro humano de origen.

Esto significa que, aunque la tau humana introducida inicialmente había desaparecido, su configuración parecía haber dejado una especie de plantilla que determinó cómo se plegaría posteriormente la tau normal del ratón.

Un mecanismo parecido al de los priones, pero sin convertir al Alzheimer en una enfermedad infecciosa

El proceso observado se conoce como siembra templada (templated seeding). Consiste en que una proteína anormal puede actuar como plantilla y favorecer que otras proteínas normales adopten una conformación similar.

Este mecanismo recuerda al comportamiento de los priones, proteínas mal plegadas capaces de inducir cambios estructurales en otras proteínas. Durante años, los científicos habían encontrado indicios de procesos similares en enfermedades como Alzheimer, Parkinson y otras tauopatías, pero faltaba demostrar directamente que la tau pudiera transmitir su arquitectura molecular específica.

El nuevo experimento aporta esa evidencia en un modelo animal. Además, los resultados sugieren que diferentes configuraciones de tau pueden estar relacionadas con los distintos patrones de daño observados en enfermedades neurodegenerativas.

La tau asociada con Alzheimer produjo principalmente acumulaciones neuronales, mientras que la tau relacionada con CBD generó acumulaciones tanto en neuronas como en células gliales. Las estructuras observadas también coincidieron estrechamente con las correspondientes a las enfermedades humanas de origen.

Sin embargo, existe una diferencia fundamental entre este fenómeno y las enfermedades priónicas. Que una proteína pueda comportarse de manera similar a un prión a nivel molecular no significa que el Alzheimer sea una enfermedad infecciosa.

Los priones clásicos pueden transmitirse entre individuos bajo determinadas circunstancias. En cambio, el Alzheimer y la degeneración corticobasal no se consideran enfermedades transmisibles de persona a persona.

También es importante señalar que los ratones del experimento desarrollaron acumulaciones anormales de tau, pero permanecieron aparentemente sanos durante el período de observación. Los investigadores todavía desconocen si los animales necesitarían más tiempo para desarrollar síntomas, si la cantidad de tau acumulada fue insuficiente o si la propagación de la proteína y el daño neurológico representan etapas diferentes.

Los investigadores ahora quieren comprender con mayor precisión cómo las semillas de tau son captadas por las células, cómo transforman otras proteínas y cómo se desplazan por el cerebro. Conocer estos mecanismos podría ayudar a explicar las diferencias entre las distintas tauopatías y, eventualmente, contribuir al desarrollo de nuevas estrategias para diagnosticarlas y tratarlas.

El estudio demuestra en ratones que la tau asociada con Alzheimer y degeneración corticobasal puede inducir a la tau normal a adoptar estructuras similares a las originales. El hallazgo aporta evidencia sobre un mecanismo parecido al de los priones, pero no significa que el Alzheimer sea transmisible.

Referencia:

• Nature/Prion-like transmission of human tau strains in the mouse brain. Link