El cáncer colorrectal sigue siendo uno de los tumores más diagnosticados en el mundo. Ahora, investigadores de Columbia desarrollaron bacterias modificadas capaces de producir quimioterapia e inmunoterapia directamente dentro de los tumores. En ratones, el tratamiento consiguió la desaparición completa de tres de siete tumores colorrectales.

Bacterias modificadas para convertir el tumor en una fábrica de medicamentos

El equipo dirigido por investigadores de Columbia University utilizó Escherichia coli Nissle 1917, una cepa probiótica estudiada previamente, como vehículo para transportar tratamientos hasta los tumores. La estrategia aprovecha una característica de determinadas bacterias: pueden acumularse y crecer dentro del microambiente tumoral, donde existen condiciones diferentes a las de los tejidos sanos.

Los investigadores modificaron genéticamente las bacterias para producir citosina deaminasa, una enzima capaz de transformar la 5-fluorocitosina (5-FC), un profármaco relativamente poco tóxico, en 5-fluorouracilo (5-FU), un medicamento utilizado contra distintos tipos de cáncer, incluido el colorrectal. De esta manera, el objetivo es generar el agente quimioterapéutico directamente en el lugar donde se encuentra el tumor.

El primer diseño presentó un problema: las propias bacterias podían desactivar parte del 5-FU que producían. Para solucionarlo, los investigadores eliminaron el operón preTA, relacionado con la degradación del fármaco. Esto permitió conservar una mayor cantidad de 5-FU activo dentro del tumor.

La plataforma final incorporó además dos componentes inmunológicos: un superagonista de IL-15, destinado a estimular células inmunitarias antitumorales, y un nanocuerpo capaz de bloquear PD-L1, una señal que puede contribuir a la supresión de la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas.

El tratamiento eliminó algunos tumores, pero todavía está lejos de probarse en humanos

En los modelos de cáncer colorrectal utilizados en ratones, la combinación de las tres funciones —quimioterapia localizada, estimulación mediante IL-15 y bloqueo de PD-L1— produjo un control tumoral superior al observado con las estrategias bacterianas individuales. En uno de los experimentos, tres de siete tumores desaparecieron completamente, equivalente al 43 % de los tumores evaluados.

Los investigadores también observaron señales de una respuesta inmunitaria que podía extenderse más allá del tumor tratado. En animales con tumores implantados en diferentes partes del cuerpo, tratar una de las lesiones ralentizó el crecimiento de otra que no había recibido directamente las bacterias. El análisis indicó que esta respuesta sistémica estaba relacionada con la activación del sistema inmunitario y no con la presencia de las bacterias en el tumor distante. El estudio también reportó indicios de memoria inmunitaria, incluyendo protección frente a una nueva exposición tumoral en determinados experimentos.

Sin embargo, estos resultados son preclínicos. El estudio fue realizado en modelos animales y parte de los experimentos utilizó inyecciones directamente dentro de los tumores, una estrategia que no necesariamente puede aplicarse a todos los pacientes. Tampoco se ha demostrado todavía que las bacterias sean seguras, eficaces o capaces de comportarse de la misma manera en seres humanos.

Por ello, el hallazgo representa una prueba experimental de concepto para combinar quimioterapia e inmunoterapia localizada mediante bacterias modificadas, no un tratamiento disponible contra el cáncer colorrectal. Los siguientes estudios tendrán que evaluar su seguridad, distribución, control de las bacterias y eficacia en modelos que reproduzcan mejor la enfermedad humana.

La investigación muestra que bacterias modificadas pueden transportar y producir tratamientos contra el cáncer dentro de tumores en ratones. Aunque tres de siete tumores desaparecieron completamente, todavía se necesitan estudios adicionales para determinar si esta estrategia puede convertirse en una terapia segura y eficaz para pacientes humanos.

Referencia:

• Science Translational Medicine/Engineered probiotics for tumor-targeted combination chemoimmunotherapy. Link