Una terapia basada en CRISPR ha marcado un hito en la medicina cardiovascular. Por primera vez, un ensayo en humanos en Nueva Zelanda utilizó una sola edición genética para inactivar el gen PCSK9 y reducir significativamente el colesterol LDL. Los resultados iniciales apuntan a una revolución en el tratamiento de enfermedades cardíacas.

El ensayo VERVE-101

El estudio clínico de fase 1b, llamado Heart-1, fue iniciado por Verve Therapeutics en julio de 2022, y se llevó a cabo en Nueva Zelanda con el objetivo de probar la seguridad y eficacia de VERVE-101, una terapia de edición genética in vivo dirigida a personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH). Esta condición genética hereditaria provoca niveles peligrosamente altos de colesterol LDL desde una edad temprana.
 

VERVE-101 emplea una técnica avanzada de CRISPR llamada “edición de bases”, que permite cambiar una sola letra del ADN sin cortarlo por completo. Con esto, desactiva el gen PCSK9 en las células del hígado, responsable de regular el colesterol en sangre. La administración se realiza mediante una única infusión intravenosa de nanopartículas lipídicas que transportan el sistema CRISPR al hígado.

Los resultados presentados en las sesiones científicas de la American Heart Association 2023 mostraron que, en 10 pacientes (de Nueva Zelanda y Reino Unido), la terapia logró una reducción de hasta el 55 % en los niveles de colesterol LDL con una sola dosis, dependiendo de la cantidad administrada.

Seguridad y efectos adversos: primeras observaciones

Aunque los resultados fueron prometedores, el ensayo no estuvo exento de eventos adversos. Dos de los participantes, con enfermedad coronaria avanzada, sufrieron complicaciones graves: uno experimentó un paro cardíaco tres semanas después de recibir la terapia y otro presentó un infarto de miocardio. Un tercer participante tuvo una arritmia durante el procedimiento de dosificación.
 

A pesar de estos eventos, el Comité de Monitoreo de Seguridad independiente concluyó que no había evidencia directa de que la terapia fuese la causa. Recomendó continuar el ensayo sin modificaciones en el protocolo, destacando la necesidad de una mayor vigilancia en pacientes con comorbilidades cardiovasculares avanzadas.
 

El perfil de seguridad general fue considerado aceptable para una terapia experimental de esta naturaleza. La ausencia de efectos inmunológicos adversos significativos también fue un indicador positivo para avanzar en futuras fases del ensayo.

Avances recientes: VERVE-102 y el ensayo Heart-2

En 2025, Verve Therapeutics avanzó en su programa con VERVE-102, una versión mejorada de su terapia de edición genética. VERVE-102 utiliza nanopartículas lipídicas conjugadas con GalNAc para una entrega más precisa al hígado.

El ensayo clínico de fase 1b, denominado Heart-2, incluyó 14 participantes en tres cohortes de dosis. Los resultados preliminares mostraron reducciones dependientes de la dosis en los niveles de PCSK9 y LDL-C en sangre, con una reducción media del LDL-C del 53 % y una reducción máxima del 69 % observada en la cohorte de dosis más alta.

VERVE-102 fue bien tolerada, sin eventos adversos graves relacionados con el tratamiento y sin cambios clínicamente significativos en enzimas hepáticas o plaquetas. Solo se reportó una reacción de infusión de grado 2, que se resolvió con medicación estándar. Estos hallazgos representan una mejora significativa respecto a VERVE-101, que había planteado preocupaciones de seguridad debido a elevaciones severas de enzimas hepáticas y trombocitopenia.

Perspectivas futuras

Verve Therapeutics planea iniciar un ensayo clínico de fase 2 para VERVE-102 en la segunda mitad de 2025, sujeto a la aprobación regulatoria. La FDA ha concedido la designación de vía rápida a VERVE-102, lo que podría acelerar su desarrollo para pacientes con hiperlipidemia y alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

Además, se espera que Verve Therapeutics entregue un paquete de datos a Eli Lilly and Company, que tiene la opción de compartir los gastos de desarrollo y comercializar conjuntamente el producto en Estados Unidos. La decisión de Lilly se anticipa para la segunda mitad de 2025.

La compañía cuenta con $524,3 millones en reservas, lo que le permitirá financiar sus operaciones hasta mediados de 2027, lo que incluye la finalización del ensayo de fase 2.

Referencia:

• Abstract 4139206: Design of Heart-2: a phase 1b clinical trial of VERVE-102, an in vivo base editing medicine delivered by a GalNAc-LNP and targeting PCSK9 to durably lower LDL cholesterol. Link.

• VERVE-101: a promising CRISPR-based gene editing therapy that reduces LDL-C and PCSK9 levels in HeFH patients. Link.