El Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por estar asociado de forma intraneuronal que contienen α-sinucleína fibrilar, conocidos como cuerpos de Lewy. Estos grandes agregados surgen de nanoensamblajes proteicos solubles, a menudo llamados oligómeros, que podrían impulsar la patogénesis en etapas tempranas.

Detección a gran escala de agregados en tejido humano 

La teoría de que los oligómeros facilitan el avance del Parkinson ha sido controversial, en parte por la falta de visualización directa de nanoentidades en el tejido cerebral humano. Se ha desarrollado un método avanzado que detecta agregados. La enfermedad de Parkinson es un método de imagen que crea mapas de agregados de α-sinucleína a una escala mayor en el tejido cerebral humano.

Esta técnica mezcla la supresión de autofluorescencia con la microscopía de fluorescencia de molécula única, esto hace que detectar agregados a nanoescala sea más fácil. Para validar la plataforma, analizamos aproximadamente 1.2 millones de nanoagregados en la corteza cingulada anterior de muestras de pacientes con EP y controles sanos. 

Los resultados nos enseñan un patrón específico de la enfermedad de Parkinson dentro de una subpoblación de grupos a nanoescala, lo que puede representar una característica temprana de la proteinopatia subyacente al Parkinson. Esta distribución cuantitativa, proporcionada por la detección avanzada, podría servir como base para estudios mecanísticos que muestren los procesos patológicos provocados por la agregación de α-sinucleína.

Implicaciones para la comprensión de la patogénesis

La observación de cambios específicos en nanoentidades sugiere que el Parkinson no es solo una acumulación global de proteínas sino un fenómeno con fases iniciales bien definidas.

Al mapear los agregados a nivel nanométrico, podemos identificar perfiles de distribución que podrían correlacionarse con etapas de deterioro neuronal y con respuestas celulares. Además, la plataforma permite comparar muestras del Parkinson con controles para distinguir señales patológicas de artefactos técnicos. 

Este enfoque podría facilitar la identificación de biomarcadores tempranos y facilitar la evaluación de intervenciones que apunten a la formación de oligómeros o su conversión en estructuras fibrilares más estables. En conjunto, la detección avanzada de agregados ofrece una visión integradora de la proteína α-sinucleína a lo largo de su ciclo patológico, desde los oligómeros solubles hasta los cuerpos de Lewy consolidados, lo que podría guiar estrategias terapéuticas dirigidas a frenar o revertir la proteinopatia.

Perspectivas futuras y aplicaciones clínicas

Con la capacidad de crear mapas de agregados detallados en el tejido humano, la plataforma puede funcionar como herramienta para estudiar mecanismos de toxicidad neuronal y para validar terapias antiagregación. La cuantificación exacta de la distribución de nanoagregados podría permitir la clasificación de subtipos de Parkinson basada en perfiles de agregación, facilitando enfoques personalizados de tratamiento. 

Por otro lado, la metodología podría alargarse a otros entornos neurodegenerativos donde la α-sinucleína o proteínas similares que también son importantes. La integración de estos datos con marcadores funcionales y metabólicos podría ofrecer una visión holística de la enfermedad y entregar puntos de intervención temprana. 

A largo plazo, estas técnicas podrían ayudar a ensayos clínicos al servir como endpoint biomédico para evaluar la eficacia de fármacos que inhiben la formación de oligómeros o su progreso a estructuras más tóxicas.

La detección avanzada de agregados en el Parkinson aporta evidencia de cambios a nanoescala que podrían marcar etapas tempranas de la patogénesis. Esta plataforma promete impulsar investigaciones mecanísticas y terapéuticas, avanzando hacia intervenciones más precisas para frenar la proteínaopatía asociada a la EP.

Referencia: 

• Nature/Large-scale visualization of α-synuclein oligomers in Parkinson’s disease brain tissue. Link